La historia se desarrolla en Seton Academy, un instituto donde los estudiantes son animales antropomórficos de diferentes especies. El protagonista es Jin Mazama, un chico solitario que se autodenomina como el último humano en la Tierra. A causa de su actitud distante y su apariencia humana, Jin es excluido y evitado por sus compañeros de escuela.
Un día, Jin es testigo de una pelea entre un águila y un lobo. A medida que la pelea se intensifica, Jin decide intervenir y rescatar al lobo. Para su sorpresa, el lobo resulta ser Hitomi Hino, la chica más popular de la escuela y líder del club de animales. Después del incidente, Hitomi decide invitar a Jin a unirse a su club con la esperanza de integrarlo en el resto de los estudiantes.
Con el tiempo, Jin comienza a hacer nuevos amigos y a descubrir las peculiaridades de cada especie animal en la escuela. Conoce a Ranka Ookami, una loba tímida y enamorada de Jin; a Yukari Komori, una murciélago súper leal y amiga de la infancia de Hitomi; a Kurumi Nekomai, una gata reina del drama; a Miyubi Shisho, una perezosa mofeta que siempre está dormida; entre otros.
A medida que Jin se integra cada vez más en la escuela y en el club de animales, comienza a comprender la importancia de la diversidad y la convivencia, así como las complejidades de las relaciones interpersonales, incluso en un entorno tan único como Seton Academy. A través de diferentes aventuras y situaciones cómicas, el anime Murenase! Seton Gakuen explora la diversidad de especies, la amistad y el amor en un mundo lleno de animales antropomórficos.
